Il grande muro che dà il titolo al romanzo è il muro di cinta del penitenziario di Ossining, New York, dove è rinchiuso il dottor Crawford. Condannato innocente a tre anni di carcere pur di proteggere l’onore di una donna, Crawford impara in prigione un nuovo codice di comportamento e, scontata la pena, abbandonato dagli amici, privato del diritto di esercitare la professione, si lascia travolgere nella spirale del crimine organizzato. Capitato in mezzo a una banda di gangster, ne diviene il medico e la sua vita si consuma tra assalti in banca, fughe spericolate, feriti da salvare e cadaveri di cui disfarsi, fino a quando l’ombra del grande muro, rimasta in lui come un segno indelebile, inesorabile, ritorna.